克利夫斯特拉综合征(KLEFS1)是一种罕见的遗传性疾病,由9q34号染色体上EHMT1基因单倍剂量不足导致,即该基因的一个正常功能拷贝因该区域的缺失或使该基因失活的较小序列变异而丧失。EHMT1有助于调控大脑发育过程中其他基因的开启与关闭,根据2026年国际临床指南,该病症估计影响不到百万分之一的人群。克利夫斯特拉综合征患者通常表现出智力障碍、发育迟缓、肌张力低下和特殊面部特征,并且出现自闭症相关特征和癫痫的可能性更高。但该综合征在临床上最重要的特征之一与幼儿期无关:在青春期后期或成年早期,一些克利夫斯特拉综合征患者会出现先前已掌握的日常生活技能突然丧失的情况,这种倒退模式可能类似于一种可治疗的精神疾病,即紧张症,有时甚至与之重叠。新的研究现已将这种倒退与特定的大脑机制联系起来,并指出一种可能有助于逆转该过程的药物。
2025年发表在Clinical Genetics上的一项研究考察了一个大型临床队列,共65名克利夫斯特拉综合征患者(40名女性,25名男性;平均年龄9.3岁),这些患者在Boston Children's Hospital的克利夫斯特拉综合征专科门诊接受治疗。从遗传学角度看,17%存在至少1兆碱基(Mb)的大片段9q34缺失,29%存在小于1 Mb的较小缺失,54%存在EHMT1基因本身的序列变异。从临床角度看,在整个队列中,77%记录有整体发育迟缓或智力障碍,38%有自闭症谱系障碍,15%有癫痫。研究人员比较两个主要遗传亚组后发现,与仅有序列变异的患者相比,具有9q34缺失(合并大片段和小片段缺失两组)的患者在发育迟缓或智力障碍(p = 0.037)、运动障碍(p = 0.01)、癫痫(p = 0.004)和皮质视觉障碍(p = 0.003)方面的发生率显著更高。换句话说,遗传变化的类型,而不仅仅是克利夫斯特拉综合征诊断本身,能为家庭提供有关预期情况及规划方向的真实信息。
克利夫斯特拉综合征患儿的父母始终将一种恐惧置于所有其他恐惧之上:未来出现倒退以及终身依赖他人照顾的可能性。2025年发表于European Journal of Medical Genetics的一项访谈研究,基于对荷兰和比利时15位克利夫斯特拉综合征儿童及青年患者(年龄8至25岁)父母的12次半结构化访谈,发现这种恐惧并非空穴来风。与许多遗传综合征不同,在那些综合征中,一旦度过幼儿期的挑战,发育轨迹往往相对稳定,而克利夫斯特拉综合征则带有一种独特且临床上尚未得到充分认识的风险:在青春期后期或成年早期,一些患者会在相对较短的时间内丧失此前已经掌握的日常生活技能。这种倒退可能类似于紧张症,也可能直接与之重叠,紧张症是一种以僵直不动、缄默、异常姿势或躁动为特征的病症,这种病症可以治疗,却常常未被识别,尤其是在已经存在智力障碍和语言沟通能力有限的患者中。2025年发表于Journal of Visualized Experiments的一篇病例报告描述了一名17岁的克利夫斯特拉综合征男性患者,他出现了紧张症,并通过按计划给予劳拉西泮成功得到治疗,这是此类病例的首次公开报道。该病例说明了为何专门识别紧张症如此重要,而不是将技能的突然丧失归因于基础综合征本身而置之不理:这是克利夫斯特拉综合征为数不多具有明确且起效迅速治疗方法的表现之一。
除紧张症之外,2026年发表于Journal of Clinical Investigation的一项研究发现了克利夫斯特拉综合征中更广泛的神经发育倒退模式背后的一种生物学机制,并带来了一种有希望的治疗方法。研究人员对一个由54名克利夫斯特拉综合征患者组成的国际队列进行了研究,其中16人曾因与倒退相关的症状接受抗精神病药物奥氮平治疗。在这16人中,10人表现出明显的良好反应,适应功能有所改善,4人则出现了暂时性的改善。为了理解其中的原因,研究人员采用了实验室模型,包括由干细胞培养而成的脑细胞(诱导多能干细胞,即iPSC)以及小鼠脑组织,发现缺乏功能性EHMT1拷贝的细胞表现出S100B水平升高,S100B是一种由被称为星形胶质细胞的支持细胞产生的神经炎症标志物。这种S100B水平的升高似乎会使神经元进入一种过度活跃的状态。奥氮平在实验室模型中降低了S100B水平,并逆转了这种过度活跃状态,为它在部分患者中帮助逆转倒退症状提供了一个合理的生物学解释。这仍是早期阶段的证据,并非对所有人都保证有效的治疗方法,但对于这种历来被理解不足且难以治疗的症状而言,这是一项真正令人振奋、且具有坚实机制基础的发现。
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