Le syndrome de Kleefstra (KLEFS1) est une maladie génétique rare causée par une haploinsuffisance du gène EHMT1 sur le chromosome 9q34, c'est-à-dire la perte d'une copie fonctionnelle du gène, soit par une délétion de matériel génétique dans cette région, soit par un variant de séquence plus restreint qui inactive le gène. EHMT1 aide à réguler l'activation et la désactivation d'autres gènes pendant le développement cérébral, et l'affection qu'il provoque toucherait moins de 1 personne sur 1 000 000, selon une recommandation clinique internationale de 2026. Les personnes atteintes du syndrome de Kleefstra présentent généralement une déficience intellectuelle, un retard de développement, une hypotonie musculaire et des traits faciaux distinctifs, ainsi qu'une probabilité accrue de traits liés à l'autisme et d'épilepsie. Mais l'une des caractéristiques cliniquement les plus importantes du syndrome n'a rien à voir avec la petite enfance : à la puberté tardive ou au début de l'âge adulte, certaines personnes atteintes du syndrome de Kleefstra connaissent une perte soudaine de compétences de la vie quotidienne pourtant déjà acquises, un schéma de régression qui peut ressembler, et parfois se superposer, à une affection traitable appelée catatonie. De nouvelles recherches relient désormais cette régression à un mécanisme cérébral précis et indiquent un médicament qui pourrait aider à l'inverser.
Une étude de 2025 publiée dans Clinical Genetics a examiné une large cohorte clinique de 65 personnes atteintes du syndrome de Kleefstra (40 femmes, 25 hommes ; âge moyen de 9,3 ans) suivies dans une clinique dédiée au syndrome de Kleefstra du Boston Children's Hospital. Sur le plan génétique, 17 % présentaient de grandes délétions 9q34 d'au moins 1 mégabase (Mb), 29 % présentaient des délétions plus petites, inférieures à 1 Mb, et 54 % présentaient des variants de séquence dans le gène EHMT1 lui-même. Sur le plan clinique, dans l'ensemble de la cohorte, un retard global de développement ou une déficience intellectuelle a été documenté chez 77 %, un trouble du spectre de l'autisme chez 38 % et une épilepsie chez 15 %. Lorsque les chercheurs ont comparé les deux principaux sous-groupes génétiques, les personnes porteuses d'une délétion 9q34 (en combinant les groupes de grandes et de petites délétions) présentaient des taux significativement plus élevés que celles porteuses uniquement de variants de séquence pour le retard de développement ou la déficience intellectuelle (p = 0,037), l'atteinte motrice (p = 0,01), l'épilepsie (p = 0,004) et l'atteinte visuelle corticale (p = 0,003). Autrement dit, le type de modification génétique, et pas seulement le diagnostic de syndrome de Kleefstra en soi, fournit des informations concrètes sur ce à quoi une famille peut s'attendre et peut se préparer.
Les parents d'enfants atteints du syndrome de Kleefstra évoquent systématiquement une crainte au-dessus de toutes les autres : la possibilité d'une future régression et d'une dépendance à vie. Une étude d'entretiens menée en 2025 dans l'European Journal of Medical Genetics, fondée sur 12 entretiens semi-structurés avec 15 parents d'enfants et de jeunes adultes atteints du syndrome de Kleefstra (âgés de 8 à 25 ans) aux Pays-Bas et en Belgique, a montré que cette crainte n'est pas abstraite. Contrairement à de nombreux syndromes génétiques où les trajectoires de développement sont relativement stables une fois les défis de la petite enfance surmontés, le syndrome de Kleefstra comporte un risque distinctif et cliniquement sous-reconnu : à la puberté tardive ou au début de l'âge adulte, certaines personnes perdent des compétences de la vie quotidienne pourtant maîtrisées, sur une période relativement courte. Cette régression peut ressembler, ou se superposer directement, à la catatonie, une affection caractérisée par une immobilité, un mutisme, des postures inhabituelles ou une agitation, traitable mais fréquemment méconnue, en particulier chez les personnes ayant déjà une déficience intellectuelle et une communication verbale limitée. Un rapport de cas de 2025 publié dans le Journal of Visualized Experiments a décrit un jeune homme de 17 ans atteint du syndrome de Kleefstra ayant développé une catatonie et traité avec succès par du lorazépam administré de façon programmée, le premier cas publié de ce type. Ce cas illustre bien pourquoi il importe tant de reconnaître spécifiquement la catatonie, plutôt que d'attribuer une perte soudaine de compétences au syndrome sous-jacent sans y remédier : c'est l'une des rares manifestations du syndrome de Kleefstra pour laquelle il existe un traitement clair et rapide.
Au-delà de la catatonie, une étude de 2026 publiée dans le Journal of Clinical Investigation a identifié un mécanisme biologique derrière le schéma plus large de régression neurodéveloppementale dans le syndrome de Kleefstra, ainsi qu'un traitement prometteur. Les chercheurs ont étudié une cohorte internationale de 54 personnes atteintes du syndrome de Kleefstra, dont 16 avaient été traitées par l'antipsychotique olanzapine pour des symptômes liés à la régression. Parmi ces 16 personnes, 10 ont présenté une réponse clairement bénéfique avec une amélioration du fonctionnement adaptatif, et 4 ont présenté une amélioration temporaire. Pour comprendre pourquoi, les chercheurs ont eu recours à des modèles de laboratoire, notamment des cellules cérébrales issues de cellules souches (cellules souches pluripotentes induites, ou iPSC) et du tissu cérébral de souris, et ont constaté que les cellules dépourvues d'une copie fonctionnelle d'EHMT1 présentaient des niveaux élevés de S100B, un marqueur de neuroinflammation produit par des cellules de soutien appelées astrocytes. Cette élévation de S100B semblait entraîner les neurones vers un état d'hyperactivité. L'olanzapine a réduit les niveaux de S100B et inversé cette hyperactivité dans les modèles de laboratoire, ce qui offre une explication biologique plausible à son effet bénéfique observé sur les symptômes de régression chez certains patients. Il s'agit encore de données précoces, pas d'un traitement garanti pour tous, mais c'est une découverte réellement porteuse d'espoir et solidement ancrée sur le plan mécanistique, pour un symptôme qui a longtemps été mal compris et difficile à traiter.
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