El síndrome de Kleefstra (KLEFS1) es una afección genética poco frecuente causada por haploinsuficiencia del gen EHMT1 en el cromosoma 9q34, lo que significa que se pierde una copia funcional del gen, ya sea por una deleción de material genético en esa región o por una variante de secuencia más pequeña que inactiva el gen. EHMT1 ayuda a regular cómo se activan y desactivan otros genes durante el desarrollo cerebral, y se estima que la afección que provoca afecta a menos de 1 de cada 1.000.000 de personas, según una guía clínica internacional de 2026. Las personas con síndrome de Kleefstra suelen presentar discapacidad intelectual, retraso del desarrollo, tono muscular bajo y rasgos faciales distintivos, junto con una mayor probabilidad de rasgos relacionados con el autismo y epilepsia. Pero una de las características clínicamente más importantes del síndrome no tiene nada que ver con la primera infancia: en la pubertad tardía o en la adultez temprana, algunas personas con síndrome de Kleefstra experimentan una pérdida repentina de habilidades de la vida diaria previamente adquiridas, un patrón de regresión que puede parecerse, y a veces superponerse, a una afección tratable llamada catatonía. Nuevas investigaciones ahora vinculan esta regresión con un mecanismo cerebral específico, y apuntan hacia un medicamento que podría ayudar a revertirla.
Un estudio de 2025 publicado en Clinical Genetics examinó una amplia cohorte clínica de 65 personas con síndrome de Kleefstra (40 mujeres, 25 hombres; edad media de 9,3 años) atendidas en una clínica dedicada al síndrome de Kleefstra del Boston Children's Hospital. Genéticamente, el 17% presentaba deleciones grandes de 9q34 de al menos 1 megabase (Mb), el 29% presentaba deleciones más pequeñas de menos de 1 Mb, y el 54% presentaba variantes de secuencia en el propio gen EHMT1. Clínicamente, en toda la cohorte, se documentó retraso global del desarrollo o discapacidad intelectual en el 77%, trastorno del espectro autista en el 38% y epilepsia en el 15%. Al comparar los dos subgrupos genéticos principales, quienes tenían una deleción de 9q34 (combinando los grupos de deleción grande y pequeña) presentaron tasas significativamente más altas que quienes tenían solo variantes de secuencia de retraso del desarrollo o discapacidad intelectual (p = 0,037), alteración motora (p = 0,01), epilepsia (p = 0,004) y alteración visual cortical (p = 0,003). En otras palabras, el tipo de cambio genético, y no solo el diagnóstico de síndrome de Kleefstra en sí, aporta información real sobre lo que una familia podría esperar y para lo que podría planificar.
Los padres de niños con síndrome de Kleefstra nombran sistemáticamente un temor por encima de todos los demás: la posibilidad de una futura regresión y una dependencia de por vida. Un estudio de entrevistas de 2025 en European Journal of Medical Genetics, basado en 12 entrevistas semiestructuradas con 15 padres de niños y adultos jóvenes con síndrome de Kleefstra (de 8 a 25 años) en los Países Bajos y Bélgica, encontró que ese temor no es abstracto. A diferencia de muchos síndromes genéticos en los que las trayectorias de desarrollo son relativamente estables una vez superados los desafíos de la primera infancia, el síndrome de Kleefstra conlleva un riesgo distintivo y clínicamente poco reconocido: en la pubertad tardía o en la adultez temprana, algunas personas pierden habilidades de la vida diaria previamente dominadas en un período de tiempo relativamente breve. Esta regresión puede parecerse, o superponerse directamente, a la catatonía, una afección marcada por inmovilidad, mutismo, posturas extrañas o agitación, que es tratable pero se pasa por alto con frecuencia, sobre todo en personas que ya presentan discapacidad intelectual y comunicación verbal limitada. Un reporte de caso de 2025 en Journal of Visualized Experiments describió a un joven de 17 años con síndrome de Kleefstra que desarrolló catatonía y fue tratado con éxito con lorazepam programado, el primer caso publicado de este tipo. El caso ilustra por qué reconocer la catatonía específicamente, en lugar de atribuir una pérdida repentina de habilidades al síndrome subyacente y dejarla sin abordar, importa tanto: es una de las pocas manifestaciones en el síndrome de Kleefstra con un tratamiento claro y de acción rápida.
Más allá de la catatonía, un estudio de 2026 en Journal of Clinical Investigation identificó un mecanismo biológico detrás del patrón más amplio de regresión neuroevolutiva en el síndrome de Kleefstra, junto con un tratamiento prometedor. Los investigadores estudiaron una cohorte internacional de 54 personas con síndrome de Kleefstra, de las cuales 16 habían sido tratadas con el medicamento antipsicótico olanzapina por síntomas relacionados con la regresión. De esas 16, 10 mostraron una respuesta claramente beneficiosa con mejoría del funcionamiento adaptativo, y 4 mostraron una mejoría temporal. Para entender por qué, los investigadores recurrieron a modelos de laboratorio, incluidas células cerebrales cultivadas a partir de células madre (células madre pluripotentes inducidas, o iPSC) y tejido cerebral de ratón, y descubrieron que las células que carecen de una copia funcional de EHMT1 muestran niveles elevados de S100B, un marcador de neuroinflamación producido por células de soporte llamadas astrocitos. Esta elevación de S100B parecía impulsar a las neuronas hacia un estado de hiperactividad. La olanzapina redujo los niveles de S100B y revirtió esta hiperactividad en los modelos de laboratorio, lo que ofrece una explicación biológica plausible de por qué ayudó a revertir los síntomas de regresión en algunos pacientes. Se trata todavía de evidencia en una etapa temprana, no de un tratamiento garantizado para todos, pero es un hallazgo genuinamente esperanzador y con una base mecanicista sólida para un síntoma que históricamente ha sido poco comprendido y difícil de tratar.
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