Das Kleefstra-Syndrom (KLEFS1) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch Haploinsuffizienz des EHMT1-Gens auf Chromosom 9q34 verursacht wird. Das bedeutet, dass eine funktionsfähige Kopie des Gens verloren geht, entweder durch eine Deletion von genetischem Material in dieser Region oder durch eine kleinere Sequenzvariante, die das Gen inaktiviert. EHMT1 hilft dabei zu regulieren, wie andere Gene während der Hirnentwicklung an- und abgeschaltet werden, und die dadurch verursachte Erkrankung betrifft Schätzungen zufolge weniger als 1 von 1.000.000 Menschen, so eine internationale klinische Leitlinie aus dem Jahr 2026. Menschen mit Kleefstra-Syndrom haben typischerweise eine intellektuelle Beeinträchtigung, eine Entwicklungsverzögerung, einen niedrigen Muskeltonus und charakteristische Gesichtsmerkmale sowie eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für autismusbezogene Merkmale und Epilepsie. Eines der klinisch wichtigsten Merkmale des Syndroms hat jedoch nichts mit der frühen Kindheit zu tun: In der späten Pubertät oder im frühen Erwachsenenalter erleben manche Menschen mit Kleefstra-Syndrom einen plötzlichen Verlust zuvor erworbener Alltagsfähigkeiten, ein Regressionsmuster, das einer behandelbaren psychiatrischen Erkrankung namens Katatonie ähneln und sich mit ihr überschneiden kann. Neue Forschung bringt diese Regression nun mit einem spezifischen Hirnmechanismus in Verbindung und weist auf ein Medikament hin, das helfen könnte, sie umzukehren.
Eine Studie aus dem Jahr 2025 in Clinical Genetics untersuchte eine große klinische Kohorte von 65 Personen mit Kleefstra-Syndrom (40 weiblich, 25 männlich; Durchschnittsalter 9,3 Jahre), die in einer auf das Kleefstra-Syndrom spezialisierten Klinik am Boston Children's Hospital behandelt wurden. Genetisch betrachtet hatten 17 % große 9q34-Deletionen von mindestens 1 Megabase (Mb), 29 % kleinere Deletionen unter 1 Mb, und 54 % Sequenzvarianten im EHMT1-Gen selbst. Klinisch wurde in der gesamten Kohorte bei 77 % eine globale Entwicklungsverzögerung oder intellektuelle Beeinträchtigung dokumentiert, bei 38 % eine Autismus-Spektrum-Störung und bei 15 % Epilepsie. Beim Vergleich der beiden wichtigsten genetischen Untergruppen hatten Personen mit einer 9q34-Deletion (Zusammenfassung der Gruppen mit großer und kleiner Deletion) signifikant höhere Raten als Personen mit ausschließlich Sequenzvarianten bei Entwicklungsverzögerung oder intellektueller Beeinträchtigung (p = 0,037), motorischer Beeinträchtigung (p = 0,01), Epilepsie (p = 0,004) und kortikaler Sehbeeinträchtigung (p = 0,003). Mit anderen Worten: Die Art der genetischen Veränderung, und nicht nur die Diagnose Kleefstra-Syndrom selbst, liefert echte Informationen darüber, was eine Familie erwarten und wofür sie planen kann.
Eltern von Kindern mit Kleefstra-Syndrom nennen durchweg eine Angst über alle anderen hinweg: die Möglichkeit einer künftigen Regression und lebenslanger Abhängigkeit. Eine Interviewstudie aus dem Jahr 2025 im European Journal of Medical Genetics, basierend auf 12 semistrukturierten Interviews mit 15 Eltern von Kindern und jungen Erwachsenen mit Kleefstra-Syndrom (im Alter von 8 bis 25 Jahren) in den Niederlanden und Belgien, zeigte, dass diese Angst nicht abstrakt ist. Anders als bei vielen genetischen Syndromen, bei denen die Entwicklungsverläufe relativ stabil bleiben, sobald die Herausforderungen der frühen Kindheit bewältigt sind, birgt das Kleefstra-Syndrom ein eigenes, klinisch wenig anerkanntes Risiko: In der späten Pubertät oder im frühen Erwachsenenalter verlieren manche Menschen zuvor beherrschte Alltagsfähigkeiten innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums. Diese Regression kann einer Katatonie ähneln oder sich direkt mit ihr überschneiden, einer Erkrankung, die durch Bewegungslosigkeit, Mutismus, ungewöhnliche Körperhaltungen oder Erregung gekennzeichnet ist, die behandelbar, aber häufig unerkannt bleibt, besonders bei Menschen, die bereits eine intellektuelle Beeinträchtigung und eingeschränkte verbale Kommunikation haben. Ein Fallbericht aus dem Jahr 2025 im Journal of Visualized Experiments beschrieb einen 17-jährigen jungen Mann mit Kleefstra-Syndrom, der eine Katatonie entwickelte und erfolgreich mit planmäßig verabreichtem Lorazepam behandelt wurde, der erste veröffentlichte Fall dieser Art. Der Fall veranschaulicht, warum es so wichtig ist, Katatonie gezielt zu erkennen, statt einen plötzlichen Fähigkeitsverlust dem zugrunde liegenden Syndrom zuzuschreiben und unbehandelt zu lassen: Sie ist eine der wenigen Erscheinungsformen des Kleefstra-Syndroms mit einer klaren, schnell wirksamen Behandlung.
Über die Katatonie hinaus identifizierte eine Studie aus dem Jahr 2026 im Journal of Clinical Investigation einen biologischen Mechanismus hinter dem breiteren Muster der neurologischen Entwicklungsregression beim Kleefstra-Syndrom, zusammen mit einer vielversprechenden Behandlung. Die Forschenden untersuchten eine internationale Kohorte von 54 Personen mit Kleefstra-Syndrom, von denen 16 mit dem antipsychotischen Medikament Olanzapin wegen regressionsbezogener Symptome behandelt worden waren. Von diesen 16 zeigten 10 eine deutlich positive Reaktion mit verbesserter adaptiver Funktionsfähigkeit, und 4 zeigten eine vorübergehende Verbesserung. Um die Ursache zu verstehen, griffen die Forschenden auf Labormodelle zurück, darunter aus Stammzellen gezüchtete Hirnzellen (induzierte pluripotente Stammzellen, oder iPSC) und Hirngewebe von Mäusen, und stellten fest, dass Zellen ohne funktionsfähige Kopie von EHMT1 erhöhte Werte von S100B aufweisen, einem von Stützzellen namens Astrozyten produzierten Marker für Neuroinflammation. Diese erhöhten S100B-Werte schienen die Neuronen in einen Zustand der Übererregbarkeit zu treiben. Olanzapin senkte die S100B-Werte und kehrte diese Übererregbarkeit in den Labormodellen um, was eine plausible biologische Erklärung dafür liefert, warum es bei manchen Patienten half, Regressionssymptome umzukehren. Es handelt sich noch um frühe Evidenz, nicht um eine garantierte Behandlung für alle, aber es ist ein wirklich hoffnungsvoller und mechanistisch fundierter Befund für ein Symptom, das historisch gesehen schlecht verstanden und schwer zu behandeln war.
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