A síndrome de Kleefstra (KLEFS1) é uma condição genética rara causada pela haploinsuficiência do gene EHMT1 no cromossomo 9q34, o que significa que uma cópia funcional do gene é perdida, seja por uma deleção de material genético nessa região, seja por uma variante de sequência menor que inativa o gene. O EHMT1 ajuda a regular como outros genes são ativados e desativados durante o desenvolvimento cerebral, e estima-se que a condição que ele causa afete menos de 1 em 1.000.000 de pessoas, segundo uma diretriz clínica internacional de 2026. Pessoas com síndrome de Kleefstra costumam apresentar deficiência intelectual, atraso do desenvolvimento, tônus muscular baixo e características faciais distintivas, além de maior probabilidade de traços relacionados ao autismo e epilepsia. Mas uma das características clinicamente mais importantes da síndrome não tem relação com a primeira infância: no final da puberdade ou no início da vida adulta, algumas pessoas com síndrome de Kleefstra sofrem uma perda repentina de habilidades de vida diária previamente adquiridas, um padrão de regressão que pode se assemelhar, e às vezes se sobrepor, a uma condição psiquiátrica tratável chamada catatonia. Pesquisas recentes agora associam essa regressão a um mecanismo cerebral específico e apontam para um medicamento que pode ajudar a revertê-la.
Um estudo de 2025 publicado em Clinical Genetics examinou uma ampla coorte clínica de 65 pessoas com síndrome de Kleefstra (40 mulheres, 25 homens; idade média de 9,3 anos) atendidas em uma clínica dedicada à síndrome de Kleefstra do Boston Children's Hospital. Geneticamente, 17% apresentavam grandes deleções em 9q34 de pelo menos 1 megabase (Mb), 29% apresentavam deleções menores, abaixo de 1 Mb, e 54% apresentavam variantes de sequência no próprio gene EHMT1. Clinicamente, em toda a coorte, atraso global do desenvolvimento ou deficiência intelectual foi documentado em 77%, transtorno do espectro autista em 38% e epilepsia em 15%. Ao comparar os dois principais subgrupos genéticos, aqueles com deleção em 9q34 (combinando os grupos de deleção grande e pequena) apresentaram taxas significativamente mais altas do que aqueles com apenas variantes de sequência de atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual (p = 0,037), comprometimento motor (p = 0,01), epilepsia (p = 0,004) e deficiência visual cortical (p = 0,003). Em outras palavras, o tipo de alteração genética, e não apenas o diagnóstico de síndrome de Kleefstra em si, traz informações reais sobre o que uma família pode esperar e para o que pode se planejar.
Pais de crianças com síndrome de Kleefstra nomeiam sistematicamente um medo acima de todos os outros: a possibilidade de uma futura regressão e de dependência vitalícia. Um estudo de entrevistas de 2025 no European Journal of Medical Genetics, baseado em 12 entrevistas semiestruturadas com 15 pais de crianças e jovens adultos com síndrome de Kleefstra (de 8 a 25 anos) na Holanda e na Bélgica, constatou que esse medo não é abstrato. Diferentemente de muitas síndromes genéticas nas quais as trajetórias de desenvolvimento são relativamente estáveis depois que os desafios da primeira infância são superados, a síndrome de Kleefstra carrega um risco distintivo e clinicamente pouco reconhecido: no final da puberdade ou no início da vida adulta, algumas pessoas perdem habilidades de vida diária anteriormente dominadas, em um período de tempo relativamente curto. Essa regressão pode se assemelhar, ou se sobrepor diretamente, à catatonia, uma condição marcada por imobilidade, mutismo, posturas estranhas ou agitação, que é tratável mas frequentemente não percebida, sobretudo em pessoas que já têm deficiência intelectual e comunicação verbal limitada. Um relato de caso de 2025 no Journal of Visualized Experiments descreveu um rapaz de 17 anos com síndrome de Kleefstra que desenvolveu catatonia e foi tratado com sucesso com lorazepam programado, o primeiro caso publicado desse tipo. O caso ilustra por que reconhecer a catatonia especificamente, em vez de atribuir uma perda repentina de habilidades ao próprio transtorno de base e deixá-la sem tratamento, importa tanto: é uma das poucas manifestações da síndrome de Kleefstra com um tratamento claro e de ação rápida.
Além da catatonia, um estudo de 2026 no Journal of Clinical Investigation identificou um mecanismo biológico por trás do padrão mais amplo de regressão do neurodesenvolvimento na síndrome de Kleefstra, junto com um tratamento promissor. Os pesquisadores estudaram uma coorte internacional de 54 pessoas com síndrome de Kleefstra, das quais 16 haviam sido tratadas com o medicamento antipsicótico olanzapina para sintomas relacionados à regressão. Dessas 16, 10 apresentaram uma resposta claramente benéfica, com melhora da funcionalidade adaptativa, e 4 apresentaram melhora temporária. Para entender o porquê, os pesquisadores recorreram a modelos de laboratório, incluindo células cerebrais cultivadas a partir de células-tronco (células-tronco de pluripotência induzida, ou iPSC) e tecido cerebral de camundongo, e descobriram que células sem uma cópia funcional de EHMT1 apresentam níveis elevados de S100B, um marcador de neuroinflamação produzido por células de suporte chamadas astrócitos. Essa elevação de S100B parecia levar os neurônios a um estado de hiperatividade. A olanzapina reduziu os níveis de S100B e reverteu essa hiperatividade nos modelos de laboratório, oferecendo uma explicação biológica plausível de por que ela ajudou a reverter os sintomas de regressão em alguns pacientes. Trata-se ainda de evidência em estágio inicial, não de um tratamento garantido para todos, mas é um achado genuinamente esperançoso e com base mecanicista sólida para um sintoma que historicamente tem sido pouco compreendido e difícil de tratar.
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