クレーフストラ症候群(KLEFS1)は、染色体9q34領域にあるEHMT1遺伝子のハプロ不全によって引き起こされる希少な遺伝性疾患である。これは、その領域の遺伝物質の欠失、あるいは遺伝子を機能不全にするより小さな配列バリアントのいずれかによって、働く遺伝子のコピーが一つ失われることを意味する。EHMT1は、脳の発達過程で他の遺伝子のスイッチが入る仕組みを調節する役割を担っており、2026年の国際臨床ガイドラインによれば、この疾患は100万人に1人未満の頻度で起こると推定されている。クレーフストラ症候群のある人には、知的障害、発達の遅れ、筋緊張の低下、特徴的な顔立ちがしばしば見られ、自閉症に関連する特性やてんかんのリスクも高い。しかし、この症候群の中でも臨床的に特に重要な特徴の一つは、幼少期とはまったく関係がない。思春期後期または成人期早期になって、一部のクレーフストラ症候群のある人は、それまでに身につけていた日常生活動作の能力を突然失うという退行のパターンを経験することがあり、これは治療可能な精神疾患であるカタトニアに似ている、あるいはそれと重なり合うことさえある。新たな研究は現在、この退行を特定の脳内メカニズムと結び付けつつあり、それを改善しうる薬剤の可能性も示している。
Clinical Genetics誌に掲載された2025年の研究では、ボストン小児病院の専門クレーフストラクリニックで治療を受けた65人のクレーフストラ症候群のある人(女性40人、男性25人、平均年齢9.3歳)からなる大規模な臨床コホートが調べられた。遺伝学的には、17%が1メガベース(Mb)以上の大きな9q34欠失を有し、29%がそれより小さい1Mb未満の欠失を有し、54%がEHMT1自体の配列バリアントを有していた。臨床的には、コホート全体で、全般的発達遅滞または知的障害が77%、自閉スペクトラム症が38%、てんかんが15%に認められた。研究者らが二つの主要な遺伝的サブグループを比較したところ、9q34欠失を有する群(大欠失群と小欠失群を合わせたもの)は、配列バリアントのみを有する群と比べて、発達遅滞または知的障害(p=0.037)、運動障害(p=0.01)、てんかん(p=0.004)、皮質性視覚障害(p=0.003)の割合が有意に高かった。言い換えれば、クレーフストラ症候群という診断名そのものだけでなく、遺伝的変化の種類そのものが、家族が何を予期し、どう計画を立てるべきかについて実質的な情報を持っているということである。
クレーフストラ症候群のある子どもを持つ親は、他のどの不安よりも一貫して一つの恐れを挙げる。それは、将来の退行と生涯にわたる依存の可能性である。European Journal of Medical Genetics誌に掲載された2025年の面接調査は、オランダとベルギーでクレーフストラ症候群のある子どもや若年成人(8歳から25歳)を持つ15人の親を対象とした12回の半構造化面接に基づいており、この恐れが抽象的なものではないことを明らかにした。多くの遺伝性症候群では、幼少期の課題に対応さえすれば発達の軌跡は比較的安定するのに対し、クレーフストラ症候群には、臨床的にあまり認識されていない特有のリスクがある。思春期後期または成人期早期になって、一部の人はそれまでに習得していた日常生活動作の能力を、比較的短期間のうちに失ってしまうのである。この退行は、不動状態、無言症、奇妙な姿勢、または興奮を特徴とする、治療可能であるにもかかわらず見過ごされやすい疾患であるカタトニアに似ている、あるいは直接重なり合うことがある。特に、すでに知的障害や言語的コミュニケーションの制約を抱えている人では見過ごされやすい。Journal of Visualized Experiments誌に掲載された2025年の症例報告では、クレーフストラ症候群のある17歳の男性がカタトニアを発症し、計画的なロラゼパム投与によって治療に成功した事例が報告されており、これはこの種の症例としては初めて公表されたものであった。この事例は、突然の能力喪失を基礎疾患そのものによるものとみなして対処せずに放置するのではなく、カタトニアを特異的に認識することがいかに重要であるかを示している。それは、クレーフストラ症候群において明確かつ速効性のある治療法が存在する数少ない病態の一つだからである。
カタトニアを超えて、Journal of Clinical Investigation誌に掲載された2026年の研究は、クレーフストラ症候群におけるより広範な神経発達退行のパターンの背後にある生物学的メカニズムを特定するとともに、有望な治療法を示した。研究者らは、クレーフストラ症候群のある54人からなる国際コホートを調査し、そのうち16人は退行関連症状に対して抗精神病薬オランザピンによる治療を受けていた。その16人のうち、10人は適応機能の改善を伴う明確な良好な反応を示し、4人は一時的な改善を示した。その理由を理解するため、研究者らは幹細胞から作製した脳細胞(人工多能性幹細胞、iPSC)やマウスの脳組織を含む実験室モデルに目を向け、EHMT1の働くコピーを欠く細胞では、アストロサイトと呼ばれる支持細胞が産生する神経炎症のマーカーであるS100Bの値が上昇していることを見出した。この上昇したS100Bは、ニューロンを過活動状態に陥らせているように見えた。オランザピンは実験室モデルにおいてS100Bの値を低下させ、この過活動を改善しており、一部の患者で退行症状の改善に役立った理由について、生物学的に説得力のある説明を提供している。これはまだ初期段階のエビデンスであり、誰にでも効果が保証された治療法ではないが、これまで十分に理解されず治療が困難であった症状に対して、真に希望を持てる、メカニズムに基づいた知見であると言える。
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