レット症候群は、約10,000人に1人の女児出生に影響を及ぼす稀な遺伝性神経発達障害であり、主にX染色体上のMECP2遺伝子における新生突然変異（デノボ変異）によって引き起こされる。数か月間は見かけ上正常な発達を遂げた後、影響を受けた子どもは通常、6か月から18か月の間に退行期に入り、この間に目的を持った手の使用と話し言葉を失い、特徴的な反復的な手の動きを発達させるとともに、歩行の困難さなどの他の特徴も現れる。数十年にわたり、この退行は事実上永続的なもの、すなわち進行性の脳の変性の兆候として扱われてきた—しかし新しい研究は、関与する神経細胞が死滅するのではなく生存し続けている可能性を示唆しており、失われた能力の一部が永久に失われたのではなく休眠状態にあるという、まだ予備的ではあるが真の希望をもたらしている。
米国、英国、カナダ、イスラエルにおけるレット症候群患者の介護者323人を対象とした多国籍調査では、どの症状が生活の質に最も深刻で持続的な影響を与えたか、そして介護者が将来の治療に何を期待しているかが調べられた。介護者が最も支障が大きいと特定した症状は、通常6歳頃までに現れるもので、言語の喪失、目的を持った手の使用の喪失、そして歩行障害であった。レット症候群が個人によってどのように現れるかには大きなばらつきがあるにもかかわらず、介護者たちは日常生活に結びついた共通の生涯にわたる負担について一致した見解を示し、意味のある改善とはコミュニケーション、そして微細運動と粗大運動の両方の機能と自律性を取り戻すことだと一貫して述べた。
2026年の研究では、レット症候群の原因遺伝子であるMECP2をいったんオフにした後に再びオンに切り替えられるよう遺伝子操作されたマウスが用いられ、ヒトの病態における雄型パターンと、より臨床的に関連性の高いモザイク型の雌型パターンの両方を再現した。研究者たちは、初期発達からかなり時間が経過した後にMECP2の発現を再びオンにすることで、視覚脳回路における進行性の悪化が逆転し、目と脳をつなぐ経路の組織の乱れが止まり、視覚機能が回復することを発見した。ただし、脳組織における一部の物理的異常は残存した。注目すべきことに、MECP2タンパク質を正常レベルのわずか60〜70パーセントまで回復させるだけで、雄マウスにおけるこの視覚回路の機能障害を逆転させるのに十分であり、これは脳の視覚回路が成体になっても依然としてこの遺伝子に対して異常なほど反応性を保っていることを示唆している。すでに完全な症状パターンを発症していた成体の雌マウスの別の群では、遺伝子を再活性化することでMECP2タンパク質が平均して正常に近い水準まで回復したものの、個体間でかなりのばらつきが見られ、症状および視覚機能の一部の指標に改善が認められたが、すべての比較で統計的有意性が得られたわけではなかった。
2026年のレット症候群研究のレビューでは、影響を受けた神経細胞を死滅しつつあるものと見なす見方から、損傷を受けているがまだ生きているものと見なす見方へのこの理解の転換が、治療をどのように再構築し始めているかが追跡された。米国は近年、レット症候群のために特別に開発された初の医薬品を承認し、MECP2遺伝子の機能を直接回復させるよう設計された遺伝子治療もその後、大規模な臨床試験に入っている。これに加えて、細胞が産生する遺伝子産物の量を補正することを目指した他のアプローチも進められている。このレビューは、この進歩は本物だがまだ限定的であると警告している。すなわち、異なる国の規制当局が同じ臨床試験データから異なる結論に達していること、ある高用量の遺伝子治療試験で重大な安全性の懸念が報告されたこと、そしてこれまでに患者で記録された改善は、病態そのものを完全に逆転させるというよりも、発達のマイルストーンを再び獲得するか新たに達成することに関わるものであり、研究者たちはいまだに、ある治療が本当に効いているかどうかを追跡できる信頼できる生物学的指標を欠いているということである。
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