ヌーナン症候群は、RAS/MAPKシグナル伝達経路に関わる遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患で、最も多い原因遺伝子はPTPN11であり、SOS1、RAF1、その他いくつかの遺伝子も一部の症例の原因となっている。発症頻度は1,000人から2,500人に1人と推定されており、比較的よく見られる単一遺伝子疾患の一つである。特徴的な顔つき、低身長、先天性心疾患によって診断されることが多い。ヌーナン症候群は成長や心臓の疾患として語られることが多いが、学習、記憶、情緒的な健康にも影響を及ぼすことを示す研究が増えており—新しい知見は、こうした影響がこの診断を受けたすべての子どもに一様に現れるわけではないことを示唆している。
ヌーナン症候群スペクトラム障害（NSSD）のある青少年123人と、影響を受けていない172人の同年代の子どもを追跡した研究では、NSSD群はすべての学業成績の指標で有意に低い得点を示し、影響を受けていない群との差は大きな効果量であった。研究者らは、NSSD青少年のおよそ五分の一から二分の一が特定学習症の基準を満たすと推定している。実行機能のスキル、特にワーキングメモリと処理速度は、NSSD診断の有無とともに学業成績の有意な予測因子であり、両者を合わせると学業成績のばらつきのおよそ三分の一から二分の一を説明していた。NSSD青少年140人と影響を受けていない85人を対象とした関連研究では、NSSDに関連する学業・実行機能の差は、子どもが育った地域環境にかかわらず大きく一貫していることが分かった—しかし資源の乏しい地域に住むNSSDの子どもは、その診断に関連した追加的なワーキングメモリの差を示しており、この傾向は似たような地域に住む影響を受けていない子どもには同程度には見られなかった。この研究は横断的研究であるため、地域の環境がこの差を引き起こしたと結論づけることはできない。
ヌーナン症候群はいくつかの異なる遺伝子の変化によって引き起こされることがあり、同じスタンフォードの研究グループは、学業成績に関する研究の中で、関与する遺伝子によって違いが生じるかどうかを調べた。ヌーナン症候群の原因として最も多いPTPN11は、全症例のおよそ半数を占めるが、影響を受けていない青少年と比較して、IQと学業成績の間に有意に偏った差は見られなかった。対照的に、SOS1遺伝子やその他のあまり一般的でないヌーナン関連遺伝子に変化のある青少年では、IQと学業成績の間に有意に偏った差が見られ、測定されたIQから予測される水準よりも学業成績がさらに下回っていたことを意味する。これは、PTPN11のバリアントを持つ子どもが学業面の困難から無縁であることを意味するものではない—グループ全体としては、遺伝子にかかわらずNSSD青少年はすべての指標で有意に低い成績を示した。むしろ、IQに対する相対的な低達成のパターンは遺伝子型によって異なるようであり、研究者らは、子どもの具体的な遺伝的原因が分かれば、この違いが期待値や支援の調整に役立ちうると述べている。
ヌーナン症候群の特徴はRAS/MAPKシグナル伝達経路の過剰活性化によって引き起こされており、前臨床試験や動物実験では、シンバスタチンなどのコレステロール低下薬であるスタチン系薬剤が、この過剰なシグナル伝達を鎮め、学習や記憶の指標を改善することが示されている。この可能性を踏まえ、フランスの研究者らは、遺伝学的に確認されたヌーナン症候群を持つ6歳から15歳の子ども53人を対象に、13施設でランダム化二重盲検プラセボ対照試験を実施し、そのうちの半数に12か月間毎日経口でシンバスタチンを投与した。試験の主要評価項目である血中IGF-1値は、プラセボと比較してシンバスタチン群で有意に大きな改善を示さず（p=0.08）、両群の間で成長、骨密度、代謝指標、保護者報告による行動・情緒面の機能にも有意差は見られなかった—ただし研究者らは、動物実験で有望な結果を示したものに近い、包括的な神経認知評価は実施されなかったと述べている。二つの副次的な指標はぎりぎりの有意水準でシンバスタチンを支持したが、研究者自身はこれらを、対応する臨床的な改善を伴わない探索的な所見として説明しており、今後の研究での確認を求めている。わずか53人の子どもしか参加していないため、この試験はより小さな実際の効果を検出するには規模が小さすぎた可能性があるが、実施された限りでは、その生物学的根拠が示唆していたような行動面の利益は示されなかった。
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