El síndrome de Noonan es una afección genética causada por mutaciones en genes de la vía de señalización RAS/MAPK, más comúnmente PTPN11, aunque SOS1, RAF1 y varios otros genes también son responsables de una parte menor de los casos. Afecta a un estimado de 1 de cada 1.000 a 1 de cada 2.500 personas, lo que lo convierte en una de las afecciones monogénicas más comunes, y suele reconocerse por rasgos faciales distintivos, baja estatura y defectos cardíacos congénitos. El síndrome de Noonan suele discutirse principalmente como una afección de crecimiento y cardíaca, pero un creciente cuerpo de investigación muestra que también afecta el aprendizaje, la memoria y el bienestar emocional — y nuevos hallazgos sugieren que estos efectos no son uniformes en todos los niños con el diagnóstico.
Una investigación que siguió a 123 jóvenes con trastorno del espectro del síndrome de Noonan (NSSD) junto con 172 compañeros no afectados encontró que el grupo con NSSD obtuvo puntuaciones significativamente más bajas en todas las medidas de rendimiento académico evaluadas, con tamaños de efecto grandes en comparación con el grupo no afectado. Los investigadores estimaron que entre una quinta parte y la mitad de los jóvenes con NSSD cumplen los criterios de un trastorno específico del aprendizaje. Las habilidades de función ejecutiva, en particular la memoria de trabajo y la velocidad de procesamiento, fueron predictores significativos del rendimiento académico junto con el estado del diagnóstico de NSSD, y juntas explicaron aproximadamente entre un tercio y la mitad de la variación en las puntuaciones académicas. Un estudio relacionado con 140 jóvenes con NSSD y 85 compañeros no afectados encontró que la brecha académica y de función ejecutiva vinculada al NSSD era grande y constante independientemente del entorno vecinal del niño — pero los niños con NSSD que vivían en vecindarios con menos recursos mostraron una brecha adicional en la memoria de trabajo vinculada a su diagnóstico, un patrón que no se observó en el mismo grado entre los niños no afectados que vivían en vecindarios similares; dado que esta investigación fue transversal, no permite establecer que las condiciones del vecindario causaran esa diferencia.
El síndrome de Noonan puede estar causado por cambios en varios genes distintos, y el mismo grupo de investigación de Stanford en el estudio de rendimiento académico analizó si el gen involucrado marcaba una diferencia. PTPN11, la causa individual más común del síndrome de Noonan, responsable de aproximadamente la mitad de todos los casos, no mostró una brecha significativamente sesgada entre el CI y el rendimiento académico en comparación con los jóvenes no afectados. En contraste, los jóvenes con cambios en el gen SOS1 u otros genes relacionados con Noonan menos comunes sí mostraron una brecha significativamente sesgada entre el CI y el rendimiento, lo que significa que su rendimiento académico quedó más por debajo de lo que predeciría su CI medido. Esto no significa que los niños con variantes de PTPN11 estén libres de dificultades académicas — como grupo, los jóvenes con NSSD en general mostraron un rendimiento significativamente más bajo en todas las medidas, independientemente del gen. Más bien, el patrón específico de bajo rendimiento en relación con el CI parece diferir según el genotipo, una distinción que, según los investigadores, podría ayudar a ajustar las expectativas y el apoyo una vez que se conoce la causa genética específica del niño.
Las características del síndrome de Noonan están impulsadas por la sobreactivación de la vía de señalización RAS/MAPK, y en estudios preclínicos y con animales, los medicamentos estatinas que reducen el colesterol, como la simvastatina, han demostrado calmar esta señalización hiperactiva y mejorar las medidas de aprendizaje y memoria. Partiendo de esa promesa, investigadores franceses realizaron un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 13 centros con 53 niños de 6 a 15 años con síndrome de Noonan confirmado genéticamente, dando a la mitad de ellos simvastatina oral diaria durante 12 meses. El objetivo principal del ensayo, los niveles sanguíneos de IGF-1, no mejoró significativamente más con simvastatina que con placebo (p=0,08), y los dos grupos tampoco mostraron diferencias significativas en crecimiento, densidad ósea, medidas metabólicas, ni en el funcionamiento conductual y emocional reportado por los padres — aunque los investigadores señalaron que no se realizó una evaluación neurocognitiva completa, más cercana a lo que había mostrado resultados prometedores en estudios con animales. Dos mediciones secundarias favorecieron a la simvastatina con un nivel de significancia límite, pero los propios autores del estudio las describieron como hallazgos exploratorios no acompañados de ninguna mejora clínica correspondiente, y pidieron confirmación en investigaciones futuras. Con solo 53 niños inscritos, el ensayo pudo haber sido demasiado pequeño para detectar efectos reales menores, pero tal como se realizó, no mostró el beneficio conductual que su fundamento biológico había sugerido.
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