A síndrome de Noonan é uma condição genética causada por mutações em genes da via de sinalização RAS/MAPK, mais comumente o PTPN11, embora o SOS1, o RAF1 e vários outros genes também sejam responsáveis por uma parcela menor dos casos. Ela afeta um estimado de 1 em cada 1.000 a 1 em cada 2.500 pessoas, o que a torna uma das condições monogênicas mais comuns, e costuma ser reconhecida por traços faciais distintivos, baixa estatura e defeitos cardíacos congênitos. A síndrome de Noonan costuma ser discutida principalmente como uma condição de crescimento e cardíaca, mas um crescente corpo de pesquisas mostra que ela também afeta a aprendizagem, a memória e o bem-estar emocional — e novas descobertas sugerem que esses efeitos não são uniformes em todas as crianças com o diagnóstico.
Uma pesquisa que acompanhou 123 jovens com transtorno do espectro da síndrome de Noonan (NSSD) ao lado de 172 colegas não afetados constatou que o grupo NSSD pontuou significativamente mais baixo em todas as medidas de desempenho acadêmico testadas, com grandes tamanhos de efeito em comparação com o grupo não afetado. Os pesquisadores estimaram que entre um quinto e metade dos jovens com NSSD preenchem critérios para um transtorno específico de aprendizagem. Habilidades de função executiva, particularmente memória de trabalho e velocidade de processamento, foram preditores significativos do desempenho acadêmico junto com o status de diagnóstico de NSSD, explicando juntos aproximadamente um terço a metade da variação nas pontuações acadêmicas. Um estudo relacionado com 140 jovens com NSSD e 85 colegas não afetados constatou que a diferença acadêmica e de função executiva ligada ao NSSD era grande e consistente independentemente do ambiente de vizinhança da criança — mas as crianças com NSSD que viviam em vizinhanças com menos recursos mostraram uma diferença adicional na memória de trabalho ligada ao diagnóstico, um padrão não observado no mesmo grau entre crianças não afetadas que vivem em vizinhanças semelhantes; como este estudo foi transversal, ele não permite estabelecer que as condições de vizinhança tenham causado essa diferença.
A síndrome de Noonan pode ser causada por alterações em diversos genes diferentes, e o mesmo grupo de pesquisa de Stanford do estudo de desempenho acadêmico analisou se o gene envolvido fazia diferença. O PTPN11, a causa isolada mais comum da síndrome de Noonan, responsável por aproximadamente metade de todos os casos, não mostrou uma diferença significativamente distorcida entre o QI e o desempenho acadêmico em comparação com jovens não afetados. Em contraste, jovens com alterações no gene SOS1 ou em outros genes relacionados à síndrome de Noonan, menos comuns, mostraram uma diferença significativamente distorcida entre QI e desempenho, o que significa que seu desempenho acadêmico ficou ainda mais abaixo do que seu QI medido previa. Isso não significa que crianças com variantes do PTPN11 estejam livres de dificuldades acadêmicas — como grupo, os jovens com NSSD em geral mostraram desempenho significativamente mais baixo em todas as medidas, independentemente do gene. Em vez disso, o padrão específico de desempenho abaixo do esperado em relação ao QI parece diferir conforme o genótipo, uma distinção que, segundo os pesquisadores, pode ajudar a ajustar expectativas e apoio assim que a causa genética específica da criança for conhecida.
As características da síndrome de Noonan são impulsionadas pela superativação da via de sinalização RAS/MAPK e, em estudos pré-clínicos e com animais, medicamentos estatinas redutores de colesterol, como a sinvastatina, demonstraram acalmar essa sinalização hiperativa e melhorar medidas de aprendizagem e memória. Com base nessa promessa, pesquisadores franceses conduziram um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em 13 centros, com 53 crianças de 6 a 15 anos com síndrome de Noonan geneticamente confirmada, dando a metade delas sinvastatina oral diária por 12 meses. O alvo primário do ensaio, os níveis sanguíneos de IGF-1, não melhorou significativamente mais com a sinvastatina do que com o placebo (p=0,08), e os dois grupos também não mostraram diferenças significativas em crescimento, densidade óssea, medidas metabólicas ou no funcionamento comportamental e emocional relatado pelos pais — embora os pesquisadores tenham observado que uma avaliação neurocognitiva completa, mais próxima do que havia mostrado resultados promissores em estudos com animais, não foi realizada. Duas medidas secundárias favoreceram a sinvastatina em um nível limítrofe de significância, mas os próprios autores do estudo descreveram esses achados como exploratórios, não acompanhados de nenhuma melhora clínica correspondente, e pediram confirmação em pesquisas futuras. Com apenas 53 crianças inscritas, o ensaio pode ter sido pequeno demais para detectar efeitos reais menores, mas, da forma como foi conduzido, não mostrou o benefício comportamental que sua justificativa biológica sugeria.
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