Das Noonan-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, die durch Mutationen in Genen des RAS/MAPK-Signalwegs verursacht wird, am häufigsten PTPN11, wobei SOS1, RAF1 und mehrere andere Gene für einen kleineren Teil der Fälle verantwortlich sind. Es betrifft schätzungsweise 1 von 1.000 bis 1 von 2.500 Menschen, was es zu einer der häufigeren monogenen Erkrankungen macht, und wird typischerweise anhand charakteristischer Gesichtszüge, Kleinwuchs und angeborener Herzfehler erkannt. Das Noonan-Syndrom wird oft vor allem als Wachstums- und Herzerkrankung besprochen, doch eine wachsende Zahl von Studien zeigt, dass es auch Lernen, Gedächtnis und emotionales Wohlbefinden beeinflusst – und neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass diese Auswirkungen nicht bei jedem Kind mit dieser Diagnose gleich ausfallen.
Eine Studie, die 123 Jugendliche mit Noonan-Syndrom-Spektrum-Störung (NSSD) zusammen mit 172 nicht betroffenen Gleichaltrigen untersuchte, ergab, dass die NSSD-Gruppe bei jeder getesteten schulischen Leistungsmessung signifikant schlechter abschnitt, mit großen Effektstärken im Vergleich zur nicht betroffenen Gruppe. Die Forscher schätzten, dass zwischen einem Fünftel und der Hälfte der NSSD-Jugendlichen die Kriterien für eine spezifische Lernstörung erfüllen. Exekutivfunktionen, insbesondere Arbeitsgedächtnis und Verarbeitungsgeschwindigkeit, waren neben dem NSSD-Diagnosestatus signifikante Prädiktoren für die schulische Leistung und erklärten zusammen etwa ein Drittel bis die Hälfte der Variation in den schulischen Ergebnissen. Eine verwandte Studie mit 140 NSSD-Jugendlichen und 85 nicht betroffenen Gleichaltrigen ergab, dass die mit NSSD verbundene Lücke bei schulischen und exekutiven Leistungen groß und unabhängig vom Wohnumfeld des Kindes war – jedoch zeigten Kinder mit NSSD, die in Wohngegenden mit weniger Ressourcen lebten, eine zusätzliche Lücke beim Arbeitsgedächtnis, die mit ihrer Diagnose zusammenhing, ein Muster, das bei nicht betroffenen Kindern in ähnlichen Wohngegenden nicht im gleichen Ausmaß auftrat; da es sich um eine Querschnittsstudie handelt, lässt sich daraus nicht ableiten, dass die Wohnumgebung diesen Unterschied verursacht hat.
Das Noonan-Syndrom kann durch Veränderungen in mehreren verschiedenen Genen verursacht werden, und dieselbe Forschungsgruppe aus Stanford untersuchte in ihrer Studie zur schulischen Leistung, ob das beteiligte Gen einen Unterschied macht. PTPN11, die mit Abstand häufigste Ursache des Noonan-Syndroms und verantwortlich für etwa die Hälfte aller Fälle, zeigte im Vergleich zu nicht betroffenen Jugendlichen keine signifikant verzerrte Lücke zwischen IQ und schulischer Leistung. Im Gegensatz dazu zeigten Jugendliche mit Veränderungen im SOS1-Gen oder anderen, selteneren Noonan-bezogenen Genen eine signifikant verzerrte IQ-Leistungs-Lücke, das heißt, ihre schulische Leistung fiel stärker hinter das zurück, was ihr gemessener IQ erwarten ließe. Das bedeutet nicht, dass Kinder mit PTPN11-Varianten frei von schulischen Schwierigkeiten sind – als Gruppe zeigten NSSD-Jugendliche insgesamt unabhängig vom Gen signifikant niedrigere Leistungen bei jeder Messung. Vielmehr scheint sich das spezifische Muster der Minderleistung im Verhältnis zum IQ je nach Genotyp zu unterscheiden, eine Unterscheidung, die laut den Forschern helfen könnte, Erwartungen und Unterstützung anzupassen, sobald die spezifische genetische Ursache eines Kindes bekannt ist.
Die Merkmale des Noonan-Syndroms werden durch eine Überaktivierung des RAS/MAPK-Signalwegs verursacht, und in präklinischen Studien und Tierversuchen haben cholesterinsenkende Statine wie Simvastatin gezeigt, dass sie diese überaktive Signalgebung beruhigen und Lern- und Gedächtnismessungen verbessern können. Aufbauend auf diesem vielversprechenden Ansatz führten französische Forscher eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 13 Zentren mit 53 Kindern im Alter von 6 bis 15 Jahren mit genetisch bestätigtem Noonan-Syndrom durch, bei der die Hälfte von ihnen 12 Monate lang täglich orales Simvastatin erhielt. Der primäre Endpunkt der Studie, der IGF-1-Spiegel im Blut, verbesserte sich unter Simvastatin nicht signifikant stärker als unter Placebo (p=0,08), und die beiden Gruppen zeigten auch keine signifikanten Unterschiede bei Wachstum, Knochendichte, Stoffwechselmessungen oder im von den Eltern berichteten Verhaltens- und emotionalen Befinden – die Forscher merkten jedoch an, dass keine umfassende neurokognitive Untersuchung durchgeführt wurde, die den in Tierstudien vielversprechenden Messungen nähergekommen wäre. Zwei sekundäre Messungen favorisierten Simvastatin auf einem grenzwertigen Signifikanzniveau, aber die Studienautoren selbst beschrieben diese als explorative Befunde ohne begleitende klinische Verbesserung und forderten eine Bestätigung in zukünftiger Forschung. Mit nur 53 teilnehmenden Kindern war die Studie möglicherweise zu klein, um kleinere reale Effekte zu erkennen, aber so wie sie durchgeführt wurde, zeigte sie nicht den verhaltensbezogenen Nutzen, den ihre biologische Begründung nahegelegt hatte.
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