Le syndrome de Smith-Magenis est une maladie génétique rare causée par l'un de deux changements différents sur le chromosome 17 : la plupart des personnes présentent une délétion qui supprime un segment d'ADN en 17p11.2 contenant de nombreux gènes, tandis qu'un groupe plus restreint présente un variant pathogène dans un seul gène de cette région, appelé RAI1. Le syndrome est surtout connu pour la déficience intellectuelle, une apparence faciale distinctive et certains des troubles du sommeil les plus graves observés dans n'importe quel syndrome génétique, souvent accompagnés de comportements autoagressifs comme se mordre les mains ou se cogner la tête. Mais des recherches récentes montrent que les deux causes génétiques ne varient pas seulement en gravité — elles produisent des profils de santé mentale nettement divergents, même si les difficultés d'attention et les troubles du sommeil touchent les deux groupes de façon comparable, et le problème de sommeil s'avère enraciné dans quelque chose de plus étrange qu'une simple insomnie : une horloge biologique qui fonctionne, au sens littéral et mesurable, à l'envers.
Une revue systématique de 2026 publiée dans le Journal of Neurodevelopmental Disorders a regroupé les données de 14 études portant sur 451 personnes atteintes du syndrome de Smith-Magenis. Les troubles du spectre autistique ont été identifiés dans une large fourchette selon les études, de 14 % à 95 % des patients, avec une prévalence moyenne de 43 % chez les porteurs de la délétion du chromosome 17p11.2, contre 80 % chez les porteurs d'un variant du gène RAI1. La déficience intellectuelle a été rapportée chez 67 % à 100 % des patients selon les études, avec une prévalence regroupée de 93 % chez les porteurs de la délétion, le plus souvent de sévérité modérée, contre 80 % chez les porteurs du variant RAI1, le plus souvent légère. Les études évaluant des traits liés à l'attention, comme l'impulsivité et l'hyperactivité, ont constaté que ceux-ci étaient présents chez la grande majorité des patients, avec des proportions rapportées allant de 76 % à 96 %. Les auteurs de la revue n'ont pas réalisé de méta-analyse formelle en raison du faible nombre d'études disponibles, et ont noté que la grande variabilité des méthodes d'évaluation entre les études constituait une limite supplémentaire, mais ont conclu que le syndrome de Smith-Magenis offre un modèle précieux pour étudier la façon dont les troubles neurodéveloppementaux évoluent.
Une étude de 2026 publiée dans l'American Journal of Medical Genetics Part A a examiné 52 personnes ayant un diagnostic confirmé moléculairement de syndrome de Smith-Magenis, 43 porteuses de la délétion chromosomique 17p11.2 et 9 porteuses d'un variant pathogène du gène RAI1, suivies dans un centre de référence français spécialisé dans les troubles comportementaux génétiques. La déficience intellectuelle a été documentée chez 86 % des porteurs de la délétion, contre aucun des porteurs du variant RAI1, une différence marquée qui s'est maintenue sous les tests statistiques. Les porteurs de la délétion ont également présenté des taux nettement plus élevés de comportements autoagressifs, touchant 34 des 43 patients contre 5 des 9 dans le groupe RAI1, et d'agressivité envers autrui, touchant 28 des 43 contre 4 des 9. Mais le schéma s'est inversé pour les difficultés internalisées : l'anxiété a été documentée chez 56 % des porteurs du variant RAI1 contre seulement 12 % des porteurs de la délétion, et le repli social chez 44 % des porteurs du variant RAI1 contre 9 % des porteurs de la délétion. Autrement dit, la perte du segment le plus étendu du chromosome 17 était associée à une déficience cognitive plus marquée et à des difficultés comportementales extériorisées, tandis que le variant plus restreint du gène RAI1, bien que laissant les capacités cognitives plus intactes, était associé à un risque accru d'anxiété et de repli. Les symptômes de déficit de l'attention avec hyperactivité et les troubles du sommeil et du rythme circadien, ont noté les chercheurs, étaient fréquents dans les deux groupes.
Une étude de 2026 publiée dans l'American Journal of Medical Genetics Part A a analysé les taux de l'hormone mélatonine chez 89 personnes atteintes du syndrome de Smith-Magenis. Chez la plupart des gens, la mélatonine augmente la nuit et diminue le jour, mais dans le syndrome de Smith-Magenis ce rythme est inversé, un facteur clé des troubles du sommeil sévères du syndrome. Le traitement standard consiste à administrer de la mélatonine en supplément, programmée pour rétablir un rythme plus typique, mais l'étude a constaté que les taux moyens de mélatonine étaient significativement plus élevés chez les participants prenant un supplément de mélatonine que chez ceux qui n'en prenaient pas, et que les taux avaient significativement baissé chez 9 patients présentant des taux très élevés une fois qu'ils avaient arrêté d'en prendre — ce qui suggère que le supplément lui-même peut faire grimper les taux suffisamment pour perturber davantage le sommeil au lieu de le corriger. Comme l'organisme élimine la mélatonine grâce à une enzyme appelée CYP1A2, les chercheurs se sont demandé si un test génétique de cette enzyme pourrait aider à prédire qui risquait de présenter ces taux excessifs. Ce n'était pas le cas : sur 5 patients dont les taux élevés de mélatonine laissaient penser à une fonction enzymatique déficiente, les 5 étaient en réalité porteurs d'un variant génétique associé à une activité enzymatique accrue, soit l'inverse de ce que suggéraient leurs symptômes. À partir de ce petit échantillon, les chercheurs recommandent de mesurer directement le taux de mélatonine d'une personne, plutôt que de recourir à des tests génétiques ou à des suppositions, et d'en discuter le résultat avec le médecin traitant avant d'ajuster la dose.
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