Le syndrome ADNP, aussi appelé syndrome de Helsmoortel-Van der Aa (HVDAS), est causé par une altération d'une seule copie du gène ADNP, qui produit une protéine régulant le développement cérébral en agissant à la fois comme régulateur de la chromatine, capable d'activer ou de désactiver des gènes, et comme contrôleur de l'échafaudage interne de la cellule. Décrit pour la première fois en 2014, le gène ADNP est depuis devenu l'un des gènes uniques les plus fréquemment mutés dans les troubles du spectre autistique et les retards de développement, faisant du syndrome ADNP l'une des principales causes génétiques uniques connues d'autisme syndromique. Une revue systématique de 2026, portant sur 209 cas issus de 28 études publiées, décrit un large éventail de caractéristiques cognitives, comportementales et physiques pouvant affecter profondément le fonctionnement quotidien et la qualité de vie des personnes concernées comme de leurs familles. Mais une simple étiquette d'« autisme génétique » peut être trompeuse : des travaux de cas de 2026 montrent que la même mutation produit des résultats radicalement différents au sein d'une même famille, tandis qu'un autre rapport de cas de 2026 met en avant un médicament repositionné et peu coûteux ayant nettement réduit l'un des symptômes les plus dangereux du syndrome.
Le gène ADNP code une protéine ayant deux fonctions distinctes. Dans le noyau cellulaire, elle agit comme facteur de transcription et comme composant central de complexes de remodelage de la chromatine, régulant étroitement quels gènes du développement s'activent durant la croissance cérébrale précoce. Lors de la différenciation neuronale, la protéine ADNP se déplace vers le cytoplasme, où elle fonctionne alors comme régulateur des microtubules, se liant à des protéines qui guident la croissance des neurites, ces prolongements ramifiés que les neurones utilisent pour former des connexions. La plupart des variants pathogènes sont des mutations tronquantes de novo qui réduisent la quantité de protéine ADNP fonctionnelle, un mécanisme appelé haploinsuffisance, et une revue moléculaire de 2026 identifie le gène ADNP comme un régulateur clé de la neurogenèse corticale, avec une pertinence directe tant pour l'autisme que pour le syndrome ADNP en particulier. Sur le plan clinique, l'affection associe généralement des traits du spectre autistique, une déficience intellectuelle et des traits faciaux caractéristiques, mais une série de cas turque de 2026 illustre de façon frappante à quel point l'affection peut varier : trois membres d'une même famille, porteurs du même variant tronquant, ont présenté des évolutions presque entièrement différentes. Un garçon de 2,5 ans a présenté une forme sévère avec épilepsie pharmacorésistante, anomalies structurelles cérébrales visibles à l'IRM et retard de développement marqué ; sa sœur de 17 ans, porteuse du même variant, n'a montré ni retard de développement notable ni différences faciales ou organiques significatives ; et leur père, âgé de 47 ans, également porteur du variant, était presque entièrement asymptomatique, hormis une obésité. Les chercheurs décrivent cela comme une pénétrance réduite et une expressivité variable, et n'ont trouvé aucun lien net entre l'emplacement du variant dans le gène et la sévérité du résultat, ce qui signifie qu'un diagnostic génétique seul ne peut pas prédire de façon fiable le fonctionnement futur d'une personne.
La série de cas turque de 2026 ayant identifié la famille sur trois générations a également examiné une cohorte plus large et constaté que ni le type précis de variant tronquant ni son emplacement exact dans le gène ADNP ne permettaient de prédire de façon fiable la sévérité clinique ; les variants tronquants précoces comme tardifs ont été associés à des évolutions allant d'une atteinte neurodéveloppementale sévère à des symptômes minimes, voire absents. Les chercheurs soulignent que cette imprévisibilité a des conséquences pratiques directes pour les familles : un parent porteur d'un variant pathogène pouvant être presque entièrement asymptomatique, un conseil génétique et un dépistage doivent être proposés aux parents d'un enfant atteint, même en l'absence de signes évidents chez l'un ou l'autre. La revue systématique de 2026 renforce ce constat à plus grande échelle, en s'appuyant sur 209 cas documentés pour décrire une large variabilité dans les domaines cognitif, comportemental et physique, et recommande explicitement une évaluation et un suivi individualisés plutôt qu'une approche uniforme, précisément parce que le syndrome ne s'exprime jamais de la même façon chez deux personnes, même au sein d'une même famille.
L'automutilation figure parmi les symptômes les plus difficiles et dangereux associés aux troubles du spectre autistique dans le syndrome ADNP, et un rapport de cas de 2026 illustre à quel point elle peut devenir grave : une fillette non verbale de 10 ans atteinte du syndrome ADNP a développé une automutilation chronique et sévère ayant entraîné une rupture oculaire, une lésion de l'œil. Plusieurs antipsychotiques et benzodiazépines n'avaient apporté qu'un bénéfice limité. Après l'introduction de la naltrexone, un médicament initialement développé pour les troubles liés aux opioïdes et à l'alcool, la fréquence et la gravité de l'automutilation ont diminué de plus de 50 % en quatre semaines, avec une amélioration de l'irritabilité et du sommeil et aucun effet indésirable rapporté. Les évaluations cliniques standardisées ont confirmé cette amélioration, le score de sévérité passant de 7 à 4 sur une échelle clinique largement utilisée. Les auteurs du rapport de cas qualifient ce résultat d'évocateur plutôt que de concluant, puisqu'il repose sur un seul cas, et appellent à des recherches systématiques supplémentaires. Ce constat rejoint néanmoins la biologie sous-jacente de l'affection : une revue moléculaire de 2026 souligne qu'un peptide appelé NAP, dérivé directement de la protéine ADNP, est déjà étudié comme traitement potentiel des troubles du spectre autistique et de maladies neurodégénératives, ouvrant la possibilité de traitements ciblant un jour la biologie propre du gène ADNP, et non uniquement ses symptômes.
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