Le syndrome de duplication MECP2 (SDM) est causé par un nombre excessif de copies fonctionnelles du gène MECP2 sur le chromosome X. Il s'agit, en un sens, du miroir du syndrome de Rett, qui est causé par un manque de MECP2 fonctionnel. Trop peu de la protéine et trop en perturbent tous deux le développement cérébral, mais de manières très différentes. Comme le SDM est rare et n'a été clairement décrit qu'au début des années 2000, les familles peinent souvent à trouver des informations allant au-delà d'un résumé génétique de base. Cette page présente ce que dit la recherche actuelle sur la vie avec le SDM, y compris un problème de santé nouvellement reconnu en dehors du cerveau, et pourquoi certaines hypothèses sur l'hérédité et le traitement du SDM sont actuellement revisitées.
Le SDM est causé par une duplication de la région du gène MECP2 sur le chromosome X, entraînant des copies supplémentaires de la protéine MeCP2. Comme MECP2 se trouve sur le chromosome X, le SDM est souvent décrit comme « lié à l'X et à prédominance masculine », puisque les hommes n'ont qu'un seul chromosome X et que toute duplication y est pleinement exprimée, provoquant généralement une hypotonie musculaire, une déficience intellectuelle, un langage limité ou absent, des infections respiratoires récurrentes et des crises d'épilepsie chez de nombreux garçons atteints. Mais une revue systématique de 2026 portant sur 41 femmes atteintes complique ce tableau simple. Parmi les femmes présentant une duplication en tandem (le type le plus courant, retrouvé dans 59 % des cas examinés), l'inactivation du chromosome X était biaisée en faveur du chromosome X normal dans 14 rapports sur 18 de ce type, et la plupart ont connu une évolution plus légère, avec le langage et la capacité de marcher conservés dans tous les rapports sauf un. Mais les femmes présentant une translocation déséquilibrée ou une autre duplication terminale, représentant la majorité des cas restants, avaient souvent une évolution ressemblant à la sévérité masculine : absence de langage chez 5 sur 9, épilepsie sévère ou pharmacorésistante chez 8 sur 16, et microcéphalie chez 10 sur 14. Autrement dit, le fait qu'une porteuse soit légèrement ou sévèrement atteinte dépend fortement du type exact de changement génétique, et pas seulement du fait d'être une femme.
Pendant des années, le SDM a été décrit principalement comme une affection neurodéveloppementale, les infections récurrentes étant simplement considérées comme une complication de l'hypotonie musculaire et des difficultés de déglutition. Une série de cas de 2026 du Baylor College of Medicine et de centres collaborateurs décrit quelque chose de différent chez quatre patients atteints de SDM : des épanchements pleuraux et péricardiques récurrents et inexpliqués, une accumulation de liquide autour des poumons ou du cœur, accompagnés de signes d'inflammation systémique tels qu'un taux élevé de globules blancs, une protéine C-réactive élevée, et dans certains cas une ferritine très élevée. Des bilans approfondis pour infection et cancer sont restés négatifs, et les épanchements ne se sont pas résorbés avec des antibiotiques ou un drainage seuls. Ils se sont au contraire améliorés avec un traitement à visée immunitaire, et les patients présentaient également des signes de dérégulation immunitaire tels que des taux d'anticorps bas et des populations de globules blancs altérées. Les auteurs décrivent cela comme une manifestation auto-inflammatoire du SDM jusqu'alors non reconnue, ce qui signifie que le système immunitaire lui-même semble dérégulé, et ne réagit pas simplement à une infection. Il s'agit d'une découverte précoce portant sur un petit nombre de patients, mais elle suggère qu'une accumulation de liquide inexpliquée ou une inflammation persistante chez une personne atteinte de SDM pourrait justifier une évaluation axée sur l'immunité plutôt qu'une évaluation purement axée sur l'infection.
Si le SDM est causé par un excès de protéine MeCP2, pourquoi ne pas simplement la réduire ? Une étude de 2026 menée par des chercheurs de l'UMass Chan Medical School, travaillant avec des modèles murins sévères de SDM, a testé des molécules d'ARNsi chimiquement modifiées conçues pour faire taire le MECP2 excédentaire et abaisser les niveaux de protéine MeCP2. Une dose unique a permis une réduction de 25 % à 75 % de l'expression totale de Mecp2, qui a duré au moins quatre mois, et chez des souris présentant une forme sévère et à copies élevées de la duplication, cette dose unique a prévenu une mort précoce et amélioré certains problèmes comportementaux. Surtout, le traitement a été conçu pour éviter de réduire le MeCP2 au point de basculer vers une sous-expression de type Rett, puisque le syndrome de Rett est causé par un manque de cette même protéine. Ce traitement n'a pas été testé chez l'humain et demeure strictement une découverte préclinique sur modèle murin, il ne doit donc pas être compris comme un traitement disponible ou imminent pour les personnes atteintes de SDM. Une étude distincte de 2026 menée par des chercheurs à Milan aide à expliquer pourquoi le problème de dosage pourrait être plus tolérable dans certaines parties du cerveau que dans d'autres. Dans des cellules de souris et humaines, un excès de protéine MeCP2 a causé une perturbation significative dans les cellules progénitrices neurales, les cellules précoces et en division qui génèrent les neurones durant le développement cérébral, mais n'a eu qu'un effet minime une fois ces cellules devenues des neurones matures. La raison semble être une compétition : à la fois le MeCP2 propre de l'organisme et tout MeCP2 excédentaire entrent en compétition pour se lier aux mêmes sites sur l'ADN, et dans les neurones matures, qui possèdent déjà des niveaux élevés de leur propre MeCP2, la protéine excédentaire est repoussée et dégradée plus rapidement. Dans les jeunes cellules progénitrices, qui possèdent moins de MeCP2 propre au départ, la protéine excédentaire se lie plus facilement et peut activer des gènes qui devraient rester inactifs à ce stade développemental. Ceci aide à expliquer pourquoi les symptômes du SDM remontent à la période embryonnaire, et offre une note rassurante pour une ligne de recherche distincte : les thérapies géniques pour le syndrome de Rett qui délivrent du MECP2 supplémentaire dans le cerveau mature pourraient présenter moins de risque de déclencher des problèmes de surexpression de type SDM que les chercheurs ne le craignaient autrefois, car le cerveau mature semble plus résistant aux augmentations de dosage de MeCP2 que ne l'est le cerveau en développement.
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