El síndrome de Smith-Magenis es una afección genética poco frecuente causada por uno de dos cambios diferentes en el cromosoma 17: la mayoría de las personas tiene una deleción que elimina un tramo de ADN en 17p11.2 que contiene muchos genes, mientras que un grupo más pequeño tiene una variante patogénica en un solo gen dentro de esa región, llamado RAI1. La afección es más conocida por la discapacidad intelectual, una apariencia facial distintiva y algunas de las alteraciones del sueño más graves observadas en cualquier síndrome genético, a menudo junto con conductas autolesivas como morderse las manos o golpearse la cabeza. Pero investigaciones recientes muestran que las dos causas genéticas no solo varían en gravedad — producen perfiles de salud mental marcadamente divergentes, aunque las dificultades de atención y las alteraciones del sueño afectan por igual a ambos grupos, y el problema del sueño resulta estar arraigado en algo más extraño que el insomnio simple: un reloj biológico que funciona, en un sentido literal y medible, al revés.
Una revisión sistemática de 2026 en el Journal of Neurodevelopmental Disorders combinó datos de 14 estudios que abarcaron a 451 personas con síndrome de Smith-Magenis. El trastorno del espectro autista se identificó en un amplio rango según el estudio, del 14% al 95% de los pacientes, con una prevalencia promedio del 43% entre quienes tienen la deleción del cromosoma 17p11.2, en comparación con el 80% entre quienes tienen una variante del gen RAI1. La discapacidad intelectual se reportó en el 67% al 100% de los pacientes en los distintos estudios, con una prevalencia combinada del 93% en los portadores de la deleción, en su mayoría de gravedad moderada, en comparación con el 80% en los portadores de la variante RAI1, en su mayoría leve. Los estudios que evaluaron rasgos relacionados con la atención, como la impulsividad y la hiperactividad, encontraron que estos estaban presentes en la gran mayoría de los pacientes, con proporciones reportadas que oscilaron entre el 76% y el 96%. Los autores de la revisión no realizaron un metaanálisis formal debido al reducido número de estudios disponibles, y señalaron que la notable variabilidad de los métodos de evaluación entre los estudios constituyó una limitación adicional, pero concluyeron que el síndrome de Smith-Magenis ofrece un modelo valioso para estudiar cómo se desarrollan las afecciones del neurodesarrollo.
Un estudio de 2026 en el American Journal of Medical Genetics Part A examinó a 52 personas con un diagnóstico confirmado molecularmente de síndrome de Smith-Magenis, 43 con la deleción cromosómica 17p11.2 y 9 con una variante patogénica en el gen RAI1, atendidas en un centro de referencia francés especializado en afecciones conductuales genéticas. La discapacidad intelectual se documentó en el 86% de los portadores de la deleción, en comparación con ninguno de los portadores de la variante RAI1, una diferencia notable que se mantuvo bajo pruebas estadísticas. Los portadores de la deleción también mostraron tasas sustancialmente más altas de conducta autolesiva, que afectó a 34 de los 43 pacientes en comparación con 5 de los 9 en el grupo RAI1, y de agresión hacia otros, que afectó a 28 de los 43 en comparación con 4 de los 9. Pero el patrón se invirtió para las dificultades internalizantes: la ansiedad se documentó en el 56% de los portadores de la variante RAI1 en comparación con solo el 12% de los portadores de la deleción, y el aislamiento social en el 44% de los portadores de la variante RAI1 en comparación con el 9% de los portadores de la deleción. En otras palabras, perder el tramo más grande del cromosoma 17 se vinculó con un mayor deterioro cognitivo y dificultades conductuales externalizantes, mientras que la variante más estrecha del gen RAI1, a pesar de dejar las capacidades cognitivas más intactas, se vinculó con un mayor riesgo de ansiedad y aislamiento. Los síntomas de déficit de atención/hiperactividad y los problemas de sueño y ritmo circadiano, señalaron los investigadores, fueron comunes en ambos grupos.
Un estudio de 2026 en el American Journal of Medical Genetics Part A analizó los niveles de la hormona melatonina en 89 personas con síndrome de Smith-Magenis. En la mayoría de las personas, la melatonina aumenta por la noche y disminuye durante el día, pero en el síndrome de Smith-Magenis este ritmo está invertido, un factor clave que contribuye a la grave alteración del sueño del síndrome. El tratamiento estándar consiste en administrar melatonina como suplemento, programada para restaurar un patrón más típico, pero el estudio encontró que los niveles promedio de melatonina eran significativamente más altos en los participantes que tomaban melatonina suplementaria que en quienes no la tomaban, y que los niveles disminuyeron significativamente en 9 pacientes que tenían lecturas muy altas una vez que dejaron de tomarla — lo que sugiere que el propio suplemento puede elevar los niveles lo suficiente como para alterar aún más el sueño en lugar de solucionarlo. Debido a que el cuerpo elimina la melatonina mediante una enzima llamada CYP1A2, los investigadores se preguntaron si las pruebas genéticas de esa enzima podrían ayudar a predecir quién estaba en riesgo de tener estos niveles excesivos. No pudieron: de 5 pacientes cuyos niveles altos de melatonina sugerían una función enzimática deficiente, los 5 en realidad portaban una variante genética asociada con una mayor actividad enzimática, lo opuesto a lo que sugerían sus síntomas. A partir de esta pequeña muestra, los investigadores recomiendan medir directamente el nivel de melatonina de una persona, en lugar de depender de pruebas genéticas o conjeturas, y comentar el resultado con un médico tratante antes de ajustar la dosis.
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