A síndrome de Smith-Magenis é uma condição genética rara causada por uma de duas alterações diferentes no cromossomo 17: a maioria das pessoas apresenta uma deleção que remove um trecho de DNA em 17p11.2 contendo muitos genes, enquanto um grupo menor apresenta uma variante patogênica em um único gene dentro dessa região, chamado RAI1. A condição é mais conhecida pela deficiência intelectual, uma aparência facial distintiva e algumas das perturbações do sono mais graves observadas em qualquer síndrome genética, muitas vezes acompanhadas de comportamentos autolesivos, como morder as mãos ou bater a cabeça. Mas pesquisas recentes mostram que as duas causas genéticas não variam apenas em gravidade — elas produzem perfis de saúde mental marcadamente divergentes, ainda que as dificuldades de atenção e as perturbações do sono afetem ambos os grupos de forma semelhante, e o problema do sono acaba estando enraizado em algo mais estranho do que insônia simples: um relógio biológico que funciona, em um sentido literal e mensurável, ao contrário.
Uma revisão sistemática de 2026 publicada no Journal of Neurodevelopmental Disorders reuniu dados de 14 estudos abrangendo 451 pessoas com síndrome de Smith-Magenis. O transtorno do espectro autista foi identificado em uma ampla faixa, dependendo do estudo, de 14% a 95% dos pacientes, com uma prevalência média de 43% entre aqueles com a deleção do cromossomo 17p11.2, em comparação com 80% entre aqueles com uma variante do gene RAI1. A deficiência intelectual foi relatada em 67% a 100% dos pacientes nos diferentes estudos, com uma prevalência combinada de 93% nos portadores da deleção, na maioria das vezes de gravidade moderada, em comparação com 80% nos portadores da variante RAI1, na maioria das vezes leve. Estudos que avaliaram características relacionadas à atenção, como impulsividade e hiperatividade, constataram que estas estavam presentes na grande maioria dos pacientes, com proporções relatadas variando de 76% a 96%. Os autores da revisão não realizaram uma metanálise formal devido ao número reduzido de estudos disponíveis, e observaram que a ampla variação nos métodos de avaliação entre os estudos constituiu uma limitação adicional, mas concluíram que a síndrome de Smith-Magenis oferece um modelo valioso para estudar como as condições do neurodesenvolvimento se manifestam.
Um estudo de 2026 publicado no American Journal of Medical Genetics Part A examinou 52 pessoas com diagnóstico molecularmente confirmado de síndrome de Smith-Magenis, 43 com a deleção cromossômica 17p11.2 e 9 com uma variante patogênica no gene RAI1, atendidas em um centro de referência francês especializado em condições comportamentais genéticas. A deficiência intelectual foi documentada em 86% dos portadores da deleção, em comparação com nenhum dos portadores da variante RAI1, uma diferença marcante que se manteve sob testes estatísticos. Os portadores da deleção também apresentaram taxas substancialmente mais altas de comportamento autolesivo, afetando 34 dos 43 pacientes em comparação com 5 dos 9 no grupo RAI1, e de agressão contra outras pessoas, afetando 28 dos 43 em comparação com 4 dos 9. Mas o padrão se inverteu para as dificuldades internalizantes: a ansiedade foi documentada em 56% dos portadores da variante RAI1 em comparação com apenas 12% dos portadores da deleção, e o retraimento social em 44% dos portadores da variante RAI1 em comparação com 9% dos portadores da deleção. Em outras palavras, a perda do trecho maior do cromossomo 17 foi associada a maior comprometimento cognitivo e dificuldades comportamentais externalizantes, enquanto a variante mais restrita do gene RAI1, apesar de deixar as habilidades cognitivas mais preservadas, foi associada a um risco maior de ansiedade e retraimento. Os sintomas de déficit de atenção/hiperatividade e os problemas de sono e ritmo circadiano, observaram os pesquisadores, foram comuns em ambos os grupos.
Um estudo de 2026 publicado no American Journal of Medical Genetics Part A analisou os níveis do hormônio melatonina em 89 pessoas com síndrome de Smith-Magenis. Na maioria das pessoas, a melatonina aumenta à noite e diminui durante o dia, mas na síndrome de Smith-Magenis esse ritmo está invertido, um fator chave que contribui para a perturbação grave do sono da síndrome. O tratamento padrão consiste em administrar melatonina como suplemento, programada para restaurar um padrão mais típico, mas o estudo constatou que os níveis médios de melatonina eram significativamente mais altos nos participantes que tomavam melatonina suplementar do que naqueles que não tomavam, e que os níveis caíram significativamente em 9 pacientes que tinham leituras muito altas assim que pararam de tomá-la — sugerindo que o próprio suplemento pode elevar os níveis o suficiente para perturbar ainda mais o sono em vez de corrigi-lo. Como o corpo elimina a melatonina por meio de uma enzima chamada CYP1A2, os pesquisadores quiseram saber se o teste genético dessa enzima poderia ajudar a prever quem estava em risco desses níveis excessivos. Não pôde: de 5 pacientes cujos níveis altos de melatonina sugeriam função enzimática deficiente, os 5 na verdade carregavam uma variante genética associada a maior atividade enzimática, o oposto do que seus sintomas sugeriam. Com base nessa pequena amostra, os pesquisadores recomendam medir diretamente o nível de melatonina de uma pessoa, em vez de depender de testes genéticos ou suposições, e discutir o resultado com um médico responsável antes de ajustar a dose.
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